La mayoría de los resultados de COVID-19 se asocian con disfunción del sistema vascular, particularmente en el pulmón. Actualmente se está investigando la inhalación de gas de óxido nítrico (NO) como tratamiento para pacientes con COVID-19 de moderado a grave. Además del efecto vasodilatador esperado, también se ha sugerido que el NO previene potencialmente la infección por SARS-CoV-2. Dado que el NO es una molécula de radical inestable que se oxida fácilmente por múltiples mecanismos en el cuerpo humano, es prácticamente difícil controlar su concentración en las lesiones que necesitan NO. Los nitratos y / o nitritos inorgánicos son conocidos como precursores de NO que pueden producirse mediante reducción química y enzimática. Parece que este mecanismo independiente de la NO sintasa (NOS) se ha pasado por alto en el desarrollo actual de tratamientos clínicos.
La lesión pulmonar causada por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) a menudo progresa rápidamente con el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) seguido de insuficiencia orgánica múltiple debido a una “tormenta de citocinas”. Un ensayo clínico aleatorizado reciente ha sugerido que el uso del corticosteroide dexametasona reduce la mortalidad entre aquellos que estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva u oxígeno solo [ 1 ]. Sin embargo, hasta la fecha, no existen medicamentos o tratamientos específicos prometedores para los pacientes hospitalizados graves. Se ha informado que el tratamiento con dosis altas de vitamina C intravenosa (HDIVC) es eficaz para reducir los días de hospitalización, la UCI y la mortalidad [ 2 ]. Vitamina C (Vit C, lLa terapia con ácido ascórbico se conoce desde hace varias décadas como un tratamiento adyuvante seguro que se ha examinado en una amplia variedad de enfermedades, incluido el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) causado por el SARS-CoV [ 3 ]. A pesar de su larga trayectoria histórica, todavía existen controversias sobre el tratamiento de HDIVC [ 4 ]. Aquí llamo la atención sobre el nitrato y el nitrito en sangre que potencialmente modulan la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO) en respuesta a los niveles de vitamina C.
El SARS-CoV-2 se une a los receptores ACE2 en las células del epitelio alveolar tipo II (ATII) en el pulmón [ 5 ]. Después de la infección, las células ATII reclutan macrófagos alveolares (MA) que eliminan el virus junto con la liberación de señales inmunes como las citocinas [ 6 ]. Estas células requieren una alta concentración de Vit C (mM) intercelular para mantener sus funciones fundamentales en la inmunidad innata [ 7 ]. Los seres humanos ingieren obligatoriamente esta vitamina esencial de las dietas diarias debido a la falta de enzimas L-gulono-γ-lactona oxidasa. La vitamina C en el plasma se incorpora a las células mediante transportadores de vitamina C dependientes de sodio. Paralelamente, el ácido dehidroascórbico (DHA), una forma oxidada de la vitamina C, se absorbe a través de transportadores de glucosa. Dado que la glucosa compite con el DHA en los transportadores [ 8], La disponibilidad de vitamina C en las células puede estar limitada en condiciones de alto nivel de azúcar en sangre, una posible razón de la gravedad patológica de COVID-19 en pacientes con diabetes.
La vitamina C es un potente antioxidante natural que elimina principalmente las especies reactivas de oxígeno (ROS) que se producen en exceso en la inflamación. Además de dicha función antioxidante, la vitamina desempeña funciones pleotrópicas en la fisiología humana. Se sabe que la vitamina C está asociada con la producción de NO a través de una reacción química con nitrito inorgánico (NO 2 – ) [ 9 , 10 ]. Dado que la reacción es significativa en condiciones ácidas, su relevancia fisiológica se ha considerado solo en el jugo gástrico del estómago [ 11]. En la lesión pulmonar con acidosis respiratoria y / o metabólica, como en el SDRA, un pH local bajo en el capilar dañado podría permitir la producción química de NO a partir de nitrito. Incluso a un pH casi neutro, el nitrito se puede reducir a NO en condiciones hipóxicas por múltiples enzimas [ 9 , 11 ], como la desoxi-hemoglobina (desoxi-Hb) en los eritrocitos, la xantina oxidorreductasa (XOR) en la sangre durante la infección o citocromo oxidasa (COX) de la cadena respiratoria mitocondrial (Figura 1) .
El NO es un radical libre gaseoso de corta duración que controla la vasodilatación, que se espera que revierta la hipertensión pulmonar en COVID-19 [ 12 ]. Recientemente, se ha propuesto la investigación de los efectos terapéuticos del NO inhalado (iNO) sobre COVID-19 [ 12 , 13 ]. Es de interés que haya pocos pacientes con asma con casos graves de COVID-19 en China [ 14 ]. La emisión de NO en pacientes asmáticos es alta debido a la inflamación de las vías respiratorias mediada por células T auxiliares tipo 2 (Th2). Para evaluar y controlar el asma, se adoptó la fracción de NO exhalado (FeNO) como un indicador no invasivo de la inflamación de las vías respiratorias. Además de la vasodilatación, dicho NO inhalado y exhalado puede tener una actividad antiviral sustancial contra la infección por SARS-CoV-2, como se sugirió para el SARS-CoV [12 ]. Aunque el tabaquismo ha sido catalogado como un factor de riesgo para contraer COVID-19, solo una pequeña proporción de los fumadores ha sufrido de infección por SARS-CoV-2 en China, Europa y Estados Unidos. El estallido intermitente de alta concentración de NO en el humo del cigarrillo ha ha sido propuesto como un mecanismo de protección frente a la infección por virus [ 15 ].
Las enfermedades cardiovasculares como la hipertensión han sido reconocidas como las comorbilidades más frecuentes en pacientes con COVID-19. Es concebible que el metabolismo de NO más bajo o alterado esté asociado con la gravedad patológica de COVID-19. HDIVC podría ayudar a suministrar NO a pedido a través de su reacción química con nitrito. El NO es sintetizado principalmente por las enzimas NO sintasa (NOS) en humanos. Es importante señalar que la síntesis de NO por NOS requiere oxígeno y, por lo tanto, se inhibe en el SDRA debido a la hipoxia. Como consecuencia, también se espera que los productos de oxidación de NO nitrito y / o nitrato en plasma sean bajos. Las inconsistencias en los resultados de los ensayos clínicos previos de la terapia con vitamina C pueden deberse, en parte, a la variación de los niveles de nitrito y / o nitrato en el plasma entre los pacientes.
A diferencia de Europa y EE. UU., La tasa de mortalidad cápita por COVID-19 parece, hasta ahora, baja en el este de Asia, incluido Japón. La paradoja de Japón ha recibido recientemente mucha atención por parte de los investigadores y del público [ 16 ]. En términos de un fundamento biológico, se puede plantear la hipótesis de que los alimentos dietéticos ricos en nitratos en esos países pueden complementar la biodisponibilidad del NO a través de los mecanismos independientes del NOS. De acuerdo con esta perspectiva, se ha informado que la dieta japonesa que contiene abundantes nitratos mejora la hipertensión y otras enfermedades vasculares [ 17 ]. Un ensayo clínico aleatorizado reciente también ha respaldado los efectos de las verduras de hoja verde ricas en nitrato sobre la presión arterial [ 18]. Hasta que se desarrollen medicamentos específicos para COVID-19, los nitratos y nitritos en sangre que modulan la biodisponibilidad del NO son dignos de consideración no solo para el tratamiento clínico sino también para la prevención de la infección por SARS-CoV-2.
Agradecimientos.
Agradezco al Dr. Michael Cohen de la Universidad Estatal de Sonoma por la lectura crítica del manuscrito. También debemos agradecer a los Dres. Joji Otaki y Hideyuki Imai de la Universidad de Ryukyus por valiosas discusiones.
